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标题: 关注影响女性健康的重要生殖内分泌疾病多囊卵巢综合征


yongjitang

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发表于 2020-4-1 09:56  资料  个人空间  短消息  加为好友 
关注影响女性健康的重要生殖内分泌疾病多囊卵巢综合征

    


中国工程院院士,北京大学第三医院院长。现任国家妇产疾病临床医学研究中心主任,中国女医师协会会长,中国医师协会生殖医学专业委员会主任委员,中华医学会妇产科学分会副主任委员,BMJ Quality & Safety(中文版)、Human Reproduction Update(中文版)主编等。主编我国首部生殖医学专业高等教育国家级规划教材《生殖工程学》及《生殖内分泌疾病诊断与治疗》等专著 19 部。


30余年来始终领导团队不断揭示人类早期胚胎发育机制及女性生殖内分泌疾病病因与防治策略。对导致不孕的最常见生殖内分泌紊乱性疾病多囊卵巢综合征(PCOS)开展多角度分析。针对中国PCOS患病人群特点着重探讨PCOS代谢异常、慢性炎症、肠道免疫等发病机制,并提出有效干预策略。同时开发新的胚胎基因诊断技术,为改善女性生育力、防治遗传性出生缺陷做出了贡献。


多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种病因不明的异质性疾病,是育龄女性最常见的生殖内分泌疾病,是引起女性排卵障碍性不孕、月经失调和高雄激素的重要原因。


1935年Stein和Leventhal最先将此病命名为PCOS,但在这之前至少90年时就已经发现了此病的特征。由于该病诊断标准的不一致及种族差异,导致其患病率在不同的研究中存在差异。欧美和中亚部分国家报道的患病率主要采用1990年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)诊断标准来确定。来自美国东南部、英国、澳大利亚、希腊、伊朗的观察数据显示在育龄女性患病率为6%~12%。我国多采用2003年美国生殖医学学会(American Society for Reproductive Medcine,ASRM)联合欧洲人类生殖及胚胎学会(European Society of Human Reproductive and Embryology,ESHRE)提出的鹿特丹标准,2007年至2011年期间北京大学第三医院牵头的“十二五”国家科技支撑计划通过对来自中国10个省市的15 924名19~45岁的育龄妇女进行大规模的分层随机抽样调查,发现中国育龄妇女PCOS患病率为5.6%。


1 PCOS诊断标准


2003年的鹿特丹标准仍是国际上较为公认的PCOS诊断标准。需要符合以下3条标准中的2条才可诊断PCOS:稀发排卵和(或)无排卵;有雄激素过多症的临床和(或)生化证据;超声示多囊卵巢。许多有月经失调和雄激素过多症状的女性可仅根据其病史和体格检查做出诊断。但只有在排除其他类似PCOS的疾病后才能确诊该病,如引起稀发排卵/无排卵和(或)雄激素过多症的疾病,包括甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生症、高催乳素血症和雄激素分泌型肿瘤等。


已有数个专业组织提出了其他PCOS诊断标准,这些诊断标准采用排卵功能障碍、雄激素过多症、多囊卵巢和排除其他疾病的不同组合。具体如表1所示(见表1)。1990年NIH标准,其允许不进行影像学检查即做出临床诊断。此外,NIH诊断标准要求存在月经失调,而其他诊断标准没有这一要求。2006年,美国高雄激素-PCOS学会(Androgen Excess and PCOS Society,AE-PCOS)提出了AES标准。与鹿特丹标准不同的是,AE-PCOS工作组人员认为有排卵障碍和多囊卵巢但没有雄激素过多症证据的女性不应诊断患有PCOS。



2012年,NIH召开的PCOS循证方法学研讨会提出了表型规范。将PCOS分为4个亚型,具体如表2所示(见表2)。不同的诊断标准包含1~4种亚型。每套诊断标准都要求排除雄激素过多和无排卵的其他原因。造成不同表型的决定因素包括环境因素(例如社会经济,地理,毒理学,生活方式和饮食)和遗传因素(例如基因变异,表观遗传和种族/民族)。表型A和表型B的患者约75%~85%表现出胰岛素抵抗等代谢功能障碍,葡萄糖耐受不良和糖尿病的风险较高。表型C具有代谢功能障碍风险,但略低于经典型PCOS。表型D没有代谢功能障碍的证据,发展为葡萄糖不耐受的风险低。



多重分类体系的应用给临床医生和患者带来了困惑。2012年组织的NIH研讨会上也有成员提议更换“PCOS”这一名称,为多囊卵巢样形态(polycystic ovarian morphology,PCOM),还有提议称其为“代谢性生殖系统综合征”,反映该综合征的多面性,但多数研讨会成员承认更名有难度,目前应采用鹿特丹标准,因其内容最全面。


2018年中华医学会妇产科学分会颁布的《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》中建议的中国人群的PCOS标准是在鹿特丹标准的基础上,提出“疑似PCOS”的概念,强调月经稀发、闭经或不规则子宫出血是诊断的必要条件,之后排除其他可引起高雄和月经稀发的疾病即可诊断为PCOS。但是青春期PCOS的诊断必须同时符合以下3个指标:(1)初潮后月经稀发持续至少2年或闭经。(2)高雄激素临床表现或高雄激素血症。(3)超声下PCOM表现。同时排除其他疾病。


对于绝经前的女性PCOS诊断标准,2013年美国内分泌学会的临床实践指南建议还是使用鹿特丹标准,认为针对围绝经期和绝经后女性的标准目前虽然没有充分确定,但基于“证据充分的育龄期内长期月经稀发和雄激素过多症病史”可以做出推定诊断。同时还指出盆腔超声检查发现的PCOS形态学特点可为其PCOS的诊断提供额外支持。


继1986年首次超声描述多囊卵巢后,PCOM的超声诊断标准已有很大的改进。需注意的是,对超声诊断有价值是卵泡的数量和大小,而并非有无囊腔。人们认为鹿特丹标准对于确定PCOM有充分的特异性和敏感性,该标准包括一侧卵巢存在12个或以上直径为2~9mm的卵泡和(或)卵巢体积增加(>10mL;计算公式:0.5×长×宽×厚)。1个卵巢符合这一标准即足以确定PCOM。但有些报告显示,50%以上的正常月经周期女性都满足上述这一临界标准(即每侧卵巢存在12个或个以上的小卵泡),这促使专家们重新分析2003年鹿特丹超声诊断标准的效度。基于2014年的一项系统评价,有研究者提出了一个条件更高的标准(每侧卵巢的卵泡数≥25个),但这一临界标准只有在临床医生使用的超声探头频率最大分辨率≥8MHz时才适用。大多数基层医院难以拥有高分辨率超声,因此多数指南建议继续使用2003年每侧卵巢有12个或以上的PCO鹿特丹标准。


多毛的评价目前多依据改良Ferriman-Gallwey(mF-G)9部位评分,但该评分法应用于临床时有诸多局限,其中最重要的是毛发生长的分布存在种族/民族差异。北京大学第三医院对中国10个省进行了大规模横断面流行病学调查。社区中共有10 120名育龄妇女参与了使用mF-G评分系统评估多毛症。基于对我国汉族人群的此项调查,提出简化多毛评分方法,将9部位简化为上唇、大腿及下腹部,≥2分即可诊断为多毛症。


2 PCOS临床表现


目前认为PCOS是一种反映多种潜在病因和不同临床表现的综合征,临床特征以雄激素过多、排卵障碍和多囊卵巢为主。一项Meta分析纳入了55项欧洲、澳大利亚、亚洲和美国的人群研究,发现多毛症、高雄激素血症、多囊卵巢和稀发排卵的发生率分别为13%、11%、28%和15%。


2.1
月经失调 PCOS患者的月经失调表现为月经稀发或闭经,由稀发排卵或无排卵所致。这种月经紊乱通常在围青春期发病。受累女性的月经初潮可正常或稍微延后,随后出现不规律的月经周期。另一些患者可能在最初月经周期看似规律,随后出现月经不规则伴体重增加。


许多PCOS患者存在促性腺激素的分泌动力学异常,黄体生成素(luteinizing hormone,LH)平均水平升高,LH脉冲频率和幅度也升高。PCOS患者的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)血清水平可能正常或偏低,因此与月经周期正常的早卵泡期年轻女性相比,LH/FSH比值升高。但血清LH浓度升高和LH/FSH比值升高均不是PCOS的诊断标准。


2.2
雄激素过多 雄激素过多是PCOS的另一种典型特征,临床上表现为多毛、痤疮和男性型秃发。多毛定义为身体终毛(粗大、有颜色)过多,且呈男性化分布,常见于上唇、颏、乳头周围(乳晕周围),以及在下腹沿白线分布。根据测得的雄激素水平和所使用的技术,50%~90%的PCOS患者存在血清雄激素水平升高,临床上常检测的是血清总睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮。目前认为,血清游离睾酮可能是检测雄激素过多性疾病更敏感的指标,但是现有的直接测定法并不准确,应该选择平衡透析法。


2.3
卵巢多囊样改变 鹿特丹标准超声对于多囊卵巢(polycystic ovary,PCO)的诊断要求每侧卵巢内有12个或以上直径为2~9mm的卵泡和(或)卵巢体积增大(>10mL;用以下公式进行计算:体积=0.5×长×宽×厚度)。仅凭超声检测出多囊卵巢不足以诊断PCOS,但它们可能伴随着轻度卵巢性雄激素过多和胰岛素抵抗。一项纳入68例无多毛且月经周期正常女性的研究表明,与正常卵巢形态的女性相比,多囊形态女性早卵泡期血清总睾酮、游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮、空腹胰岛素水平和HOMA-IR均较高。相同研究者的一项随访报告发现,超声检查提示多囊卵巢但月经周期规律的女性后来发展为PCOS的风险并未增加。


2.4
代谢性疾病 大多数研究者发现,至少一半的PCOS患者存在肥胖。与正常女性相比,不论是否肥胖,大多数PCOS女性还存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗。本团队对我国10个省市育龄妇女(19~45岁)进行大规模横断面调查显示:PCOS和非PCOS妇女代谢综合征的患病率分别为18.2% 和14.7%,胰岛素抵抗的患病率分别为14.2%和9.3%。


在美国国家健康与营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)报告(1999—2000年)中,20~39岁正常女性中代谢综合征[按照美国国家胆固醇教育计划/成人治疗组(adult treatment panel,ATP)Ⅲ标准]的患病率为18%~19%。使用相同的诊断标准,PCOS患者代谢综合征患病率明显升高。


2.5
其他 PCOS患者发生妊娠并发症的风险升高,如自然流产、妊娠糖尿病、高血压和子痫前期。这些并发症使这些女性发生早产和剖宫产的可能性升高。睡眠呼吸暂停在PCOS女性中常见,研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停似乎是PCOS患者中胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和2型糖尿病的一项重要决定因素。已有证据表明,与非PCOS女性相比,PCOS女性也许更可能存在抑郁和焦虑等心境障碍。


3 PCOS病因学研究进展


3.1
遗传因素 PCOS可能是一种复杂的多基因功能障碍,遗传因素被认为是PCOS发病的主要原因。PCOS的发病常具有家族聚集性,且认为与常染色体有关,在一级亲属中发病率更高。多项家族性和双胞胎研究证实了遗传因素在PCOS的发病中有着举足轻重的作用,其遗传率高达70%。由于PCOS高度异质性的表型,该疾病通常不能由几个主效基因解释,在整个群体中的表现很可能是由多个基因微效变异以及环境因素的相互作用共同导致。研究发现有关类固醇生物合成和作用、促性腺分泌和作用、卵泡发生、肥胖和能量调节、胰岛素作用的基因等与PCOS的发病密切相关。


利用GWAS对中国PCOS患者进行遗传分析,研究者发现了PCOS全基因组范围内的11个易感位点,包括2p16.3,2p21,9q33.3,9q22.32,11q22.1,12q13.2,12q14.3,16q12.1,19p13.3,20q13.2和2p16.3,这些位点指向了一些与性激素功能、胰岛素信号以及2型糖尿病有关的候选基因,还有一些候选基因则与钙信号和内吞作用有关。此外,子宫内睾酮对胎儿的过度暴露,AMH基因的低甲基化和端粒缩短被认为是PCOS病理生理学中的表观遗传变化,DNA甲基化被认为是 PCOS 的表观遗传改变潜在的可能原因。研究显示,PCOS女性的PPARGC1A启动子甲基化明显,但线粒体DNA含量降低,并且在高代谢风险的PCOS妇女中,PPARGC1A启动子甲基化和线粒体DNA含量的差异加剧。


3.2
高雄激素血症 高雄激素血症是PCOS的重要特征,雄激素代谢异常是PCOS发病的重要原因。高雄激素血症是PCOS患者LH分泌增加的一个重要原因。体外研究显示,给予雄激素刺激会增加促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)脉冲释放的活性,导致LH的脉冲频率及振幅增加,通过下丘脑-垂体-卵巢轴诱发PCOS。PCOS患者的宫内高雄可能是子代患病的重要原因,PCOS妇女女性后代青春期基础雄激素水平、LH水平明显异常;多个以孕期高雄为原理的PCOS动物模型均发现子代可以出现雄激素及LH升高、动情周期紊乱、卵巢多囊样改变、胰岛素抵抗等PCOS样表型。卵巢局部的高雄激素环境可以使异常的和未成熟的卵母细胞过度暴露于卵泡液的高雄激素水平,阻断优势卵泡发育,使卵泡生长停滞甚至闭锁。此外,PCOS患者体内过高的LH可以使卵泡膜细胞产生过量的雄激素,同时FSH的水平低下及雄激素向雌二醇转化不足,使优势卵泡无法募集,最终导致无排卵。高雄激素血症可降低葡萄糖转运蛋白4的敏感性和表达水平,抑制肝脏对胰岛素的降解,并加重肥胖,导致机体的胰岛素抵抗,胰岛素抵抗和高胰岛素血症等与高雄激素血症相互促进、相互影响,共同参与和促进PCOS卵巢功能障碍的发生发展。此外,5α-还原酶活性增强、 11β-羟类固醇脱氢酶1活性紊乱可以导致肾上腺产生类固醇增加,由此产生过量的雄激素参与 PCOS 的发生发展。


3.3
胰岛素抵抗 研究显示,PCOS患者胰岛素抵抗的发生率可达20%~40%,在肥胖人群中更常见,高达95%的肥胖PCOS患者存在胰岛素抵抗,越来越多的研究支持胰岛素抵抗是PCOS发病的中心环节,并且和PCOS的远期代谢并发症有着密切的联系。PCOS患者卵巢组织的胰岛素信号通路存在明显异常,可能是由于卵巢中含有介导胰岛素作用的信号蛋白和代谢酶类物质。有研究显示,PCOS患者的卵巢组织中酪氨酸自身磷酸化下降,说明PCOS患者的卵巢局部存在糖代谢异常。肥胖会促进胰岛素抵抗,抑制促性腺激素的产生,并促进雄烯二酮转化为睾酮,睾酮通过抑制脂解作用和促进脂肪形成而促进内脏脂肪积累和胰岛素抵抗。同时,高胰岛素血症可以通过刺激脂肪生成并抑制脂解作用,导致肥胖,肥胖通过胰岛素抵抗性代偿性高胰岛素血症和增加炎症细胞因子促进卵巢雄激素的生成。由于卵巢周围和内部也存在较多的脂肪组织,因此卵巢也是胰岛素抵抗发生的一个重要器官。胰岛素可以调控卵巢颗粒细胞的增殖过程,并将糖代谢过程中产生的能量提供给卵母细胞,这对颗粒细胞增殖、卵泡成熟及排卵的过程均具有重要作用。


此外,PCOS患者的胰岛素水平和雄激素水平呈正相关关系。首先,在胰岛素的刺激下,PCOS患者的卵巢间质细胞分泌雄激素增多,增强细胞色素P450c17α羟化酶的活性,进一步增加卵巢合成雄激素的能力,同时减少肝脏雄激素结合蛋白的产生;另外,PCOS患者的高胰岛素水平还可以使垂体分泌LH的脉冲和幅度增大,刺激卵泡膜细胞合成雄激素,最终导致体内的高雄激素血症状态和无排卵的发生。在雄激素的作用下,肌肉组织一方面可以对胰岛素介导的葡萄糖利用减少,降低对胰岛素的敏感性,加剧组织的胰岛素抵抗;另一方面可以增加游离脂肪酸的转化率,进一步诱导肌肉组织产生胰岛素抵抗。


3.4
慢性炎症 2001年,Kelly等首次报道了PCOS可能是一种长期慢性炎症性疾病,PCOS患者体内C反应蛋白(CRP)水平显著升高,且与2型糖尿病及心脑血管疾病的发生发展有密切相关。近年来的研究显示,PCOS患者普遍处于一种慢性低度炎症状态,这种炎症状态不仅可以导致卵巢功能紊乱,还能够促进PCOS的发生、发展,且与PCOS患者的代谢异常有关。在卵泡发育障碍的过程中,慢性炎症反应有着重要的作用,多种炎症因子及免疫调节因子可能在PCOS患者的卵泡形成、排卵、黄体形成和撤退及引发卵泡闭锁等过程中起着关键的作用,如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-13、IL-18等均可作用于卵泡内外环境影响PCOS患者卵子的发育和成熟。本团队通过基因芯片技术筛查出了40余种与PCOS遗传相关的候选基因,发现PCOS颗粒细胞中TNF-α等炎症因子有高表达,IL-18、IL-1β、TNF-α、超敏C反应蛋白、CRP、MCP-1等均参与PCOS慢性炎症的发病过程,而且PCOS血清、卵泡液中TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-1α、IL-18等炎症因子水平明显升高。这些细胞因子可能会在卵巢局部生成或聚集,对卵母细胞成熟率、受精率及妊娠率产生不良影响。体外实验证明,高浓度的 TNF-α能抑制小鼠和猪卵母细胞生发泡的破裂、第一极体的排放及纺锤体组装、染色体排列等,并具有一定的剂量依赖性及时间依赖性。利用PCOS样小鼠模型我们进一步发现,PCOS患者卵母细胞成熟障碍可能与线粒体损伤有关,卵母细胞减数分裂异常、体外能够成熟障碍、染色体排列和纺锤体组装异常等可被二甲双胍逆转。PCOS患者卵巢组织局部同样存在慢性炎症反应,主要是由于其卵巢组织中的淋巴细胞和巨噬细胞数目异常增加,产生了过量的TNF-α、IL-6,并激活 NF-κB,从而引发了颗粒细胞过早凋亡,抑制了优势卵泡的形成。WNT5a在PCOS患者的卵巢颗粒细胞中充当促炎因子,其主要是通过激活PI3K/AKT/NF-κB炎症信号通路,加速卵巢炎症。


3.5
肠道菌群 辅助生殖技术虽然已经有了巨大的进步,但是仍有相当一部分女性患有不明原因的不孕。近年的研究显示,生殖内分泌疾病可能与肠道菌群有关:人体微生物组可能与配子形成、胚胎移植后植入失败、不良妊娠结局等有关。肠道细菌的改变与肥胖和胰岛素抵抗密切相关,并且肠道菌群紊乱可以损害肠道黏膜的完整性,导致形成系统性的内毒素血症而引发慢性低度炎症,进而促进代谢综合征的发病。PCOS患者的肥胖以及高糖高脂饮食可以引起肠道菌群的失衡,导致肠道上皮细胞间的连接被破坏,肠壁黏膜的通透性增加,促使肠道细菌胞壁上的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)进入血液循环,引起先天免疫系统的深度激活,从而引发“代谢性内毒素血症”。


据报道,与健康女性相比,PCOS患者的肠屏障功能有所下降,并且和内毒素血症标志物LPS显著相关。在来曲唑诱导的PCOS动物模型中,肠道菌群种类显著减少,拟杆菌减少,梭菌增加,大部分厚壁菌增加,给予PCOS大鼠乳杆菌和健康大鼠粪便的移植,可以改善PCOS样大鼠的动情周期和卵巢形态。PCOS肥胖患者的肠道菌群的β多样性降低,而且肠道菌群紊乱与PCOS患者的肥胖、雄激素增多等临床症状密切相关。在PCOS中丰度升高的菌属,包括属于拟杆菌、埃希氏菌/志贺氏菌和链球菌属的细菌,与饥饿素呈负相关,而与睾酮和BMI呈正相关;在PCOS中丰度降低的AKK菌和瘤胃球菌科的细菌,与体重、雄激素和脑-肠肽呈负相关。此外,患有PCOS妇女的女儿早期暴露于高雄激素血症可能会改变其肠道菌群,这说明高雄激素血症与肠道菌群在PCOS发病过程中可能存在重要的因果关系,但还需进一步的研究来阐明。


肠道中的多种细菌均可产生丁酸和丙酸,并改变PCOS患者肠道中特定的拟杆菌和厚壁菌的丰度,导致短链脂肪酸的代谢障碍,使机体的黏膜屏障完整性被破坏、肠道免疫力下降。肠道微生物失调可激活宿主免疫系统,引起全身的慢性炎症反应,慢性炎症影响胰岛素受体功能,并导致机体胰岛素抵抗,高胰岛素血症可能干扰卵泡发育,并导致卵巢的卵泡内膜细胞产生过量的雄激素,由此导致PCOS。人体是相互依赖的实体,因此,肠道炎症与卵巢炎症有很大关系。据报道,PCOS个体的肠道菌群中的普通拟杆菌显着升高,同时伴有甘氨脱氧胆酸(glycodesoxycholic acid,GDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(tauro ursodesoxy cholic acid,TUDCA)和IL-22水平降低。给予小鼠PCOS患者粪便移植或者普通拟杆菌灌胃3周后,小鼠的动情周期紊乱、卵巢出现多囊样改变,同时伴随胰岛素抵抗、胆汁酸代谢改变、IL-22分泌减少和不孕。给予不同PCOS模型小鼠胆汁酸或者IL-22治疗,均可使小鼠的卵巢功能异常及代谢异常得到明显的改善。进一步的机制研究揭示,胆汁酸通过激活肠道3型固有淋巴细胞(group 3 innate lymphoid cells,ILC3)的GATA3通路刺激IL-22分泌,进一步促进白色脂肪棕色化以及抑制卵巢局部炎症,进而改善PCOS样表型,该研究阐明了肠道菌与胆汁酸调控肠道ILC3细胞分泌IL-22的新机制,为防治PCOS提供了新视角。


3.6
内分泌异常 甲状腺是调节机体代谢的重要内分泌器官,甲状腺功能异常在育龄女性中非常常见,甲状腺功能异常的女性易发生月经紊乱、不孕、流产及妊娠并发症等。甲状腺功能亢进患者较正常女性的性激素结合球蛋白、雌二醇、睾酮、雄烯二酮、LH和FSH明显升高。在甲状腺功能减退的情况下,卵巢形态易变为多囊样:原发性甲状腺功能减退症中促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)的升高导致催乳激素和促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)的释放增加,催乳素通过抑制FSH和LH的比例变化以及增加肾上腺分泌的脱氢表雄酮而抑制排卵,使卵巢呈多囊样改变,同时卵巢中胶原蛋白沉积增加。PCOS 患者易合并自身免疫性甲状腺疾病,而自身免疫性甲状腺疾病引起的甲状腺功能异常可加重 PCOS患者的血糖、血脂的代谢紊乱和生殖功能障碍等。一项荟萃分析显示,与对照组相比,PCOS患者中自身免疫性甲状腺疾病的患病率、血清TSH水平、甲状腺过氧化物酶抗体(antithyroid peroxidase,antiTPO)和甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibodies,anti-TG)均显著升高,提示PCOS可能属于自身免疫性疾病的一种,且与自身免疫性甲状腺疾病密切相关。多项研究显示,PCOS患者的桥本甲状腺炎明显高于正常对照,PCOS 相关基因 FBN3(gene for fibrillin 3)的多态性、低水平的TGF-β以及维生素D缺乏等可能共同参与了两种疾病的发病。


既往的研究结果显示,在甲状腺功能正常的妇女中,与甲状腺自身抗体(thyroid autoantibody,TPOAb)阴性组相比,甲状腺自身抗体阳性组在自然妊娠或经体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)妊娠后的流产风险显著升高,故很多这类不孕症妇女常主动或被动地接受左旋甲状腺素治疗,但缺乏充分的临床证据。本研究团队从30 000余例不孕症妇女中筛选入组了600例TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕症妇女,随机分为干预组和对照组各300例,两组的流产率、临床妊娠率和活产率均未见显著差异,提示甲状腺功能正常但TPOAb阳性的不孕症女性在进行IVF-ET过程中不需要预防性应用左旋甲状腺素,但需要监测甲状腺功能的变化,研究结果对TPOAb阳性的不孕症患者具有重要的临床指导意义。


3.7
代谢异常 PCOS女性易发生肥胖,中国PCOS患者中肥胖的患病率为34.09%,肥胖型PCOS女性存在更为严重的内分泌激素紊乱和代谢功能异常,包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、慢性炎症反应等,可通过影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能、肠道菌群等参与PCOS 的发生、发展。肥胖型PCOS在氨基酸、脂肪酸及维生素代谢方面也存在不同程度的改变。比如,支链氨基酸在PCOS患者中显著上升,并且发现缬氨酸与BMI成正相关,而甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸与BMI呈负相关,缬氨酸与亮氨酸与胰岛素抵抗正相关,高水平的支链氨基酸增加了流产率和不良妊娠结局。肥胖型较非肥胖PCOS患者血液和卵泡液中游离脂肪酸水平显著上升,血液中多不饱和脂肪酸水平和花生四烯酸下降,长链脂肪酸升高。此外,PCOS女性合并维生素D缺乏已被证实,而超重PCOS女性维生素D水平下降更为显著。给PCOS大鼠移植棕色脂肪组织可以逆转其PCOS表型,清除肠道内的微生物可以改善小鼠的胰岛素敏感性并降低的白色脂肪细胞大小,促进皮下脂肪的棕色化。我们的研究也发现IL-22可以通过改善PCOS小鼠的脂肪棕色化来改善PCOS小鼠高雄激素血症、多囊卵巢、胰岛素抵抗和不孕等。


多项研究显示,PCOS患者体内同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的水平较正常女性的Hcy水平有显著升高,我们首次提出了PCOS患者Hcy水平与CD14++、CD16+炎性单核细胞及胰岛素抵抗呈正相关,这提示Hcy可能参与PCOS患者炎性单核细胞改变和胰岛素抵抗,动物实验表明,这有可能是通过雌激素介导的巨噬细胞M1/M2极化失衡导致的。PCOS患者卵泡代谢异常可以损伤卵子及颗粒细胞线粒体功能,导致卵子质量下降。合并有代谢异常PCOS母亲的子代也可表现出生长紊乱和糖脂代谢异常。


4 PCOS临床诊疗进展


对于有生育要求的PCOS不孕患者,生活方式的调整及来曲唑或氯米芬促排卵是一线治疗方法。对于氯米芬抵抗和(或)失败的患者,促性腺激素或卵巢打孔可作为二线治疗。前两种干预措施失败后,推荐的三线治疗方法是人工受精-胚胎移植技术。


对于超重或肥胖且无排卵的PCOS女性,建议在开始排卵诱导治疗前先减轻体重。PCOS患者中肥胖的管理方法与非PCOS患者相同,首先进行生活方式改变(饮食和运动),其次是药物治疗(如果没有妊娠要求),并在必要时行减肥手术。但是对于年龄较大的女性(≥37岁)或检测显示卵巢储备功能降低的女性,通常立即给予排卵诱导,或在尝试了短期(3个月)减重后再行排卵诱导,不建议长期尝试减重。


氯米芬作为一线治疗促排卵药物使用多年,但在活产率方面,氯米芬不如来曲唑有效。PCOS患者预期排卵率为80%,累积妊娠率为30%~40%。累积妊娠率取决于患者的BMI,BMI越高则累积妊娠率越低。一项研究纳入了某中心10年间治疗的225例PCOS女性,结果发现,在给予小剂量促性腺激素后,排卵率和妊娠率分别为72%和45%。


体外受精-胚胎移植(IVF-ET)是PCOS不孕患者的三线治疗方案。PCOS女性接受促性腺激素治疗后发生卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)的风险较高,目前临床上对PCOS不孕病人常用的是拮抗剂方案和温和刺激方案。全胚胎冷冻策略可有效避免新鲜周期内源性HCG诱发的OHSS。国内学者证实,在以排卵障碍为主要特征的PCOS不孕症患者中,与新鲜胚胎移植相比,全胚冷冻-冷冻胚胎移植可明显提高活产率,降低主要并发症。


与标准的IVF治疗相比,在不使用Gn刺激卵巢的情况下进行IVM,大大降低了发生OHSS的风险,在安全性和经济卫生学角度具有明显的优势。尽管目前IVF应用中有各种改良方案来降低OHSS的风险,但IVM仍然是预防OHSS的最有效方法之一。几十年来,IVM的临床应用已取得了显著进步,但有关IVM 治疗的有效性和安全性问题仍存在争议。一些研究显示,IVM组的活产率明显低于IVF组。随着技术的成熟,已有更多研究表明IVM和IVF组的妊娠结局相当。目前国内外尚无大规模前瞻性临床随机对照试验来详尽地比较IVM与IVF方案的优劣,但在PCOS不孕患者中应用IVM技术将是一个有前景的发展方向。


中医是祖国的瑰宝,针刺疗法以它独特的系统化调节途径吸引了世界各地临床研究者的重视,越来越多的临床试验和动物实验表明针刺治疗 PCOS 是安全有效的。近年来,我国学者在通过中药、针刺治疗来改善PCOS患者内分泌代谢紊乱和受孕率方面取得初步成果。我们研究团队为PCOS患者建立了PCOS健康管理系统,通过针刺、生活方式干预和网络平台来治疗管理PCOS患者。前期研究提示,针刺有可能作为 PCOS 患者生殖和内分泌紊乱的补充和替代治疗,手针结合低频电针能够提高PCOS女性排卵率,有效改善PCOS患者的高雄及胰岛素抵抗状态,降低抗苗勒管激素和空腹血脂水平,且几乎没有副反应。


二甲双胍是治疗2型糖尿病和其他与胰岛素抵抗相关合并症的最广泛的药物之一,现已证明二甲双胍可帮助PCOS患者恢复规律的月经周期、恢复排卵、生育力下降,改善高雄激素血症、改善胰岛素抵抗及肥胖等代谢异常,减少剖宫产和早产的发生率等。新出现的证据表明,二甲双胍可具有许多其他的好处,包括减少内质网应激和氧化应激,以及部分抗炎性质。在细胞水平上,已经观察到二甲双胍可以调节卵母细胞的成熟,在小鼠模型中,二甲双胍可以逆转排卵功能障碍并改善卵母细胞质量和胚胎发育结果。二甲双胍的多种作用可能是二甲双胍与多种酶(包括线粒体电子转运链复合体Ⅰ和AMP激活的蛋白激酶(AMPK))相互作用的结果。最新研究显示,二甲双胍可以通过调节肠道菌群,使脆弱拟杆菌的丰度下降,结合型胆汁酸甘氨熊脱氧胆酸(glycoursodeoxycholic acid,GUDCA)的含量升高,抑制肠FXR而发挥降糖作用。


5 总结


迄今,人们对PCOS的研究和认识已经取得了显著的进步,越来多的证据支持PCOS是一类高度异质性的代谢性综合征。因受种族背景、生活环境等多重因素的影响,临床表型各异。因此,目前诊断标准尚未统一,国际上较为公认的仍为鹿特丹标准。PCOS病因仍不明确,遗传因素、高雄激素血症、胰岛素抵抗、卵巢慢性炎症状态等具体机制尚缺乏系统性的研究,肠道菌群失调可能在PCOS的发生发展过程中起到了重要的作用。当前,亟待在临床大型资源库建设的基础上,利用“大数据”的思维和手段,开展大规模高质量的临床队列研究,深刻分析PCOS的临床特征,并在对疾病进行准确亚型分类基础上,开展大样本整合研究和数据分析。同时,利用适当的模型进行深入的功能和机制研究,系统性解读人体不同生理状态下基因表达网络,进一步联合多组学研究及数据分析,充分探索PCOS发病的分子机制,将是为PCOS的预防和治疗提供有效的治疗靶点的必由之路。
(参考文献略)


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